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Melanoma, Paolo Ascierto: “L’immuno-terapia è ancora più efficace in combinazione”

"Se con la prima molecola immuno-oncologica il 20% dei pazienti è vivo a 10 anni, la combinazione delle terapie apre nuove prospettive". L'intervista al direttore dell'Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative della Fondazione G.Pascale

L’estate è alle porte ma attenzione alla tintarella! Con il sole torna anche il pericolo melanoma. Questo cancro della pelle è il più comune nella popolazione sotto i 50 anni. In Italia i nuovi casi all’anno sono raddoppiati passando da 7mila nel 2007 a 14mila nel 2017. Se prima il melanoma era considerata una neoplasia delle età più avanzate, oggi colpisce sempre più spesso le fasce giovani (20-30 anni). I principali imputati sono le cattive abitudini soprattutto dei ragazzi: l’esposizione al sole senza protezione nella fascia oraria dalle 12 alle 16 e l’utilizzo delle lampade solari. Ma se i casi sono raddoppiati è anche vero che è aumentata l’aspettativa di vita nei pazienti affetti da questa neoplasia. Nel 2011 solo 1 paziente su 4 con melanoma avanzato era ancora vivo dopo un anno dalla diagnosi. Oggi, grazie alla prima molecola immuno-oncologica approvata, l’Ipilimumab, il 64% supera i 2 anni e il 20% arriva a 10. Ulteriori passi in avanti sono stati compiuti grazie ad una nuova molecola immuno-oncologica, il Nivolumab, utilizzata sia in monoterapia che in combinazione con l’Ipilimumab. I tassi di sopravvivenza a due anni con la loro combinazione hanno raggiunto il 64% rispetto al 59% con il Nivolumab da solo e al 45% con l’Ipilimumab in monoterapia.

Ad aver contribuito allo sviluppo dell’Ipilimumab, e dell’immunoterapia in generale, è stato il Dott. Paolo Ascierto, direttore dell'Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell'Istituto Nazionale Tumori Fondazione 'G. Pascale' di Napoli, nonché docente della Scuola di Specializzazione in Dermatologia e Venereologia della Seconda Università di Napoli e membro del Consiglio direttivo della Società Internazionale per la Ricerca sul Melanoma (Society for Melanoma Research). L’intervista di NapoliToday.

Cosa è il melanoma?

“Il melanoma è un tumore che origina dai melanociti. I melanociti sono quelle cellule che si trovano allo strato basale dell’epidermide e che producono la melanina, quel pigmento che ci da il colore. I melanociti hanno una funzione molto importante perché il pigmento che producono ci protegge dalle radiazioni ultraviolette che sono il principale fattore di rischio del melanoma. Il melanoma rappresenta il tumore della pelle più aggressivo ed è la causa dell’80% delle morti per tumore della cute. Se nel 2007, in Italia, i casi di melanoma erano 7mila, oggi si sono raddoppiati diventando 14 mila. Sono circa 2000 i morti per melanoma all’anno in Italia”.

Esiste un modo semplice per capire quali sono i nevi sospetti?

“Esitono due modi. Il primo è il cosiddetto “ABCDE” (le prime cinque lettere dell’alfabeto), dove A sta per asimmetria, B per bordi irregolari, C per il colore che cambia, D per le dimensioni che aumentano, ed E per evoluzione, vale a dire i cambiamenti delle forme e dei colori nel giro di poche settimane o al massimo un mese. L’altro modo per poter individuare i nevi a rischio è il cosiddetto “segno del brutto anatroccolo”: in persone che hanno molti nevi, il nevo più brutto è quello pericoloso”.

Quali sono le cause che provocano il cambiamento di un nevo?

“Il maggiore indiziato è il sole, o meglio le radiazioni ultraviolette emanate dal sole o dalle lampade abbronzanti. Per quanto riguarda il sole, però non bisogna nascondere quelli che possono essere anche gli effetti benefici: l’esposizione solare, infatti, può aiutare la crescita, il metabolismo del calcio e migliorare l’umore. Quello che va evitato è l’esposizione intensa e le scottature. Il melanoma viene anche chiamato “la malattia dei colletti bianchi”, degli impiegati, cioè di quelle persone che vanno al mare per un periodo molto corto dell’anno e prendono il sole in maniera intensa. Il melanoma è, infatti, molto più raro in quelle categorie di persone che sono esposte al sole tutto l’anno come gli agricoltori e i marinai. Quindi è l’esposizione intermittente ed intensa quella da evitare, e soprattutto quelle che vanno evitate sono le scottature dei bambini che rappresentano l’anello debole della catena. Per quanto riguarda i lettini abbronzanti sappiamo da uno studio di qualche anno fa pubblicato dallo IARC (l’agenzia internazionale della ricerca sul cancro dell’organizzazione mondiale della sanità), che l’esposizione a lampade abbronzanti prima dei 30 anni aumenta il rischio del 75% di contrarre un melanoma. E’ stata fatta anche una legge per vietare l’esposizione ai raggi ultravioletti di questi lettini abbronzanti ai minori. Ma comunque tutti i giovani al di sotto dei 30 anni dovrebbero fare molta attenzione”.

Quanto è importante la prevenzione e quali sono i soggetti più a rischio?

“La prevenzione è fondamentale. Evitare le scottature, evitare l’esposizione al sole dalle 12 alle 16, e mettere sempre l’alta protezione prima di mezzogiorno e dopo le quattro. I soggetti più a rischio sono quelli con un fototipo chiaro, vale a dire i biondi con gli occhi azzurri. Sono loro i soggetti che si scottano più facilmente e si abbronzano poco. Questi soggetti dovrebbero evitare l’esposizione nella fascia oraria più pericolosa e mettere sempre l’alta protezione con fattore 50+. La prevenzione è importante perché: 1) permette di ridurre l’incidenza del melanoma (facendo attenzione si riducono i casi per anno); 2) la diagnosi precoce, la cosiddetta prevenzione secondaria, fa si che il melanoma venga diagnosticato nelle prime fasi e quindi può essere guarito con la sola asportazione chirurgica. La prevenzione è importantissima, salva la vita!”.

In 10 anni si sono raddoppiati i casi di melanoma e i pazienti sono sempre più giovani. Come mai questo aumento e come mai sono i più giovani ad essere colpiti da questa neoplasia?

“Il numero delle nuove diagnosi è raddoppiato negli ultimi 10 anni, dai 7mila nuovi casi del 2007 ai 14mila del 2017. La causa sono i cattivi stili di vita, cioè l’esposizione solare nelle ore del giorno più calde e l’esposizione alle lampade solari. E poiché sono soprattutto i giovani ad esporsi di più al sole e alle lampade solari, questo spiega il perché si sta avendo una diminuzione dell’età media di incidenza del melanoma. Per questo motivo è molto importante far giungere ai giovani messaggi riguardanti la prevenzione”.

Lei hai contribuito allo sviluppo dell’Ipilimumab. Ci può spiegare in che modo agisce?

“L’Ipilimumab è il primo anticorpo monoclonale immunomodulante che ha rivoluzionato la terapia del melanoma. Tecnicamente è un anti CTLA-4, cioè il farmaco si lega al CTLA-4 che è una molecola presente sui globuli bianchi e che rappresenta un freno per la risposta immunitaria. Questo freno è fisiologicamente importante affinché la risposta immunitaria non vada all’infinito. Quindi, normalmente, quando si attiva il sistema immunitario è necessario che dopo un pò ci sia un freno, altrimenti il sistema immunitario continuerebbe a potenziarsi creando problemi al nostro organismo causando malattie cosiddette auto-immunitarie. Il tumore utilizza questi freni per rallentare la risposta immunitaria. Ecco perché l’Ipilimumab viene utilizzato nel melanoma: le cellule tumorali sono in grado di aumentare l’espressione del CTLA-4, bloccando questo si rimuove il freno e quindi il sistema immunitario può attivarsi in maniera consistente. Noi abbiamo contribuito notevolmente allo sviluppo di questo farmaco al Pascale. Nell’arco di 6 anni abbiamo trattato più di 1000 pazienti con l’Ipilimumab ottenendo grandi risultati”.

Qual è il valore terapeutico innovativo di questo farmaco?

“Questo farmaco è in grado di curare il 20% dei pazienti, cioè due pazienti su 10 possono essere curati dall’Ipilimumab. Ricordiamoci che prima del 2011, anno in cui è stato approvato l’Ipilimumab, la sopravvivenza media di un paziente con melanoma avanzato era di 6/9 mesi, e solo il 25% arrivava ad un anno. Oggi il 20% dei pazienti arriva a 10 anni, quindi li possiamo considerare guariti”.

La combinazione di due farmaci immunoterapici (l’Ipilimumab e il Nivolumab) sta avendo grossi risultati. Che tassi di sopravvivenza si possono raggiungere con la loro combinazione?

“Nuovi passi in avanti, oggi, sono stati compiuti da due nuovi farmaci ancora più potenti e più efficaci dell’Ipilimumab, come gli anti PD1. Uno è il Nivolumab e l’altro è il Pembrolizumab: entrambi agiscono rimuovendo un altro freno, quello del PD1, che è presente sulle cellule del sistema immunitario e che viene innescato dalla presenza del PD1 sulle cellule tumorali. Questa volta, quindi c’è un freno che viene innescato direttamente dal tumore e non attraverso i globuli bianchi come nel caso del CTL4. Sia il Nivolumab che il Pembrolizumab hanno dimostrato di essere più potenti dell'Ipilimumab. Non si hanno ancora i dati a 10 anni dei risultati di questi farmaci, ma si pensa che possano portare quel 20% al 35/40%. Questo significherebbe raddoppiare la percentuale dei pazienti che possono essere curati. I risultati della combinazione dell’Ipilimumab e del Nivolumab, quindi dei due farmaci che insieme rimuovono i due diversi freni, sono stati molto incoraggianti, anche se la loro combinazione ha una sua tossicità. Il 56% dei pazienti, infatti, a cui sono stati somministrati i due farmaci contemporaneamente, ha avuto effetti collaterali seri, però a due anni è ancora vivo il 64% dei pazienti. Con questo risultato, si pensa, con una proiezione a 10 anni, che si possa elevare ancora di più la percentuale dei pazienti che possono guarire dal melanoma, raggiungendo il 45%”.

Quanto è facile, oggi, l’accesso a questi farmaci? Sono a carico del Sistema Sanitario?

“L’ipilimumab, il Nivolumab e il Pembrolizumab sono stati approvati tutti e tre, e vengono rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale. Hanno un costo elevato, ma i pazienti ne possono beneficiare. Invece per quanto riguarda la combinazione dell’Ipilimumab e Nivolumab, anche se è stata approvata sia dalla Food and Drug Administration (Agenzia per gli Alimenti e i Medicinali) americana che dall’EMA (Agenzia Europea per i medicinali), in Italia, al momento, non viene ancora rimborsata. L’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) sta negoziando per la rimborsabilità di questa combinazione. Speriamo che la negoziazione si concluda al più presto”.

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